CRISPR/Cas-9 est un outil qui permet de modifier de façon ciblée une séquence d’ADN. En modifiant le génome d’un organisme à un stade très précoce de son développement, on peut en quelque sorte “reprogrammer” ce que sera la version adulte de cet organisme. Aujourd’hui, on commence même à se rapprocher d’ applications à des organismes entièrement développés.
Il en résulte un outil d’une puissance quasi-infinie, avec des applications très concrètes à la clé : CRISPR/Cas-9, c’est déjà le futur de la thérapie génique. Cette technique permet de modifier précisément de l’ADN, avec plus de flexibilité et de façon bien plus efficace et accessible que les méthodes précédentes (TALEN, ZFN…). Un potentiel incroyable, non seulement en termes de santé publique humaine, mais aussi dans un très grand nombre d’autres domaines comme l’agronomie. On commence déjà à entrevoir des traitements pour un tas de mutations à l’origine de maladies génétiques aux conséquences aujourd’hui dramatiques, voire des traitements personnalisés de maladies orphelines – même si à l’heure actuelle, c’est surtout un fabuleux outil de recherche en biologie moléculaire.
Il ne s’agit pas de poudre aux yeux : CRISPR/Cas-9 pourrait bien détenir les clés pour révolutionner une partie de la médecine.
Quels sont les risques et les défauts de cette technique ?
Mais toute technologie au champ d’action aussi large est systématiquement livrée avec son lot de dérives potentielles. CRISPR/Cas-9 a beau être prometteur au-delà de toute considération, on oublie très, très souvent qu’il est encore loin d’être parfaitement au point, même si l’outil s’améliore de jour en jour. Il existe toujours une possibilité d’effet off-target.
Ce nom barbare désigne un concept simple : CRISPR/Cas-9 peut « mal viser », et “couper” l’ADN au mauvais endroit. Pas besoin de vous faire un dessin : altérer l’ADN de façon hasardeuse peut avoir des conséquences dramatiques, autant sur le plan éthique que biologique. On se retrouve donc avec une possibilité bien réelle d’induire des mutations non souhaitées, potentiellement silencieuses et donc d’autant plus délicates à identifier. Et même sans effet off-target, on peut toujours avoir affaire à une mosaïque, c’est à dire un mélange de cellules intouchées et modifiées… menant ainsi à la coexistence de différent génomes au sein du même organisme, avec des conséquences potentiellement dramatiques. La technique progresse et ces écueils se réduisent progressivement, mais à l’heure actuelle, il faut encore répéter l’opération plusieurs fois et effectuer un tri embryonnaire pour sélectionner ceux où l’opération a entièrement réussi.
Outre cet écueil, il existe un autre volet plus éthique à cette épineuse question. Pour vous faire une vague idée du problème, imaginez un enfant né lourdement handicapé des suites inattendues induites par une thérapie par CRISPR/Cas-9, et qui n’aurait pas été repérée… à qui la faute ? Aux parents, qui souhaitent le bien de leur enfant et ont donné leur consentement en connaissance de cause, en dépit des risques ? A l’entreprise pharmaceutique, qui aurait commercialisé un outil pas assez fiable ? Aux autorités censées réguler ce genre de pratiques ? Aux groupes de réflexion éthique, censés être dépositaires de ce genre de dilemmes ? Et quelles explications ou compensations apporter à l’enfant, qui n’a pas eu voix au chapitre ? Les questions liées au consentement et à l’hérédité restent très floues et peu débattues à l’heure actuelle.
Le problème est même encore plus important dès qu’on manipule des cellules sexuelles. Si celles-ci présentent des mutations, elles peuvent être transmises à la descendance au point d’altérer significativement et irrémédiablement le génome de la lignée… et générant potentiellement de nouvelles maladies génétiques, alors que l’objectif initial était d’en traiter.
Autant de raisons qui font que la communauté scientifique freine des quatre fers pour avoir un certain nombre de certitudes, avant de risquer d’aller trop loin : c’est ce qu’on appelle le principe de précaution, très ancré dans la culture européenne et surtout française.
Pourquoi CRISPR/Cas-9 a-t-il réveillé le spectre du super-bébé ?
Pourtant, cette boîte de Pandore a déjà été ouverte. En 2018, He Jiankui, un chercheur chinois “crée” en secret Lulu et Nana, les deux premiers “bébés-CRISPR”. L’opération, à l’origine censée fournir une résistance au VIH, pourrait avoir augmenté les capacités cognitives des jumelles, mais personne ne semble savoir avec certitude si c’était ou non l’un des objectifs inavoués de l’expérience… Les autorités chinoises s’en sont désolidarisé immédiatement, mais l’onde de choc s’est déjà propagée – et avec elle, un wagon de questions éthiques. Si les réactions sont aussi vives, c’est que l’idée de l’ « amélioration” de l’homme par la thérapie génique est relativement acceptée en Chine.
Le Beijing Genomics Institute a par ailleurs vocation à séquencer les génomes d’autant d’êtres vivants que possible, notamment des humains. L’un de ses objectifs, parfaitement assumé, est de rechercher les fondements génétiques de l’intelligence. Il existe par conséquent une crainte diffuse que ces recherches servent à la sélection d’embryons, puis à la production de “super-bébés” via CRISPR/Cas-9, pour augmenter à terme les capacités cognitives de la population toute entière. Il s’agirait ici d’une forme d’eugénisme dit « positif », qui consiste à favoriser la naissance et la procréation des individus les plus “aptes” selon des critères arbitraires.
Il convient de noter que cette thématique revêt une connotation très négative en Europe, où les notions d’”amélioration de la race” et d’ « eugénisme” renvoient presque systématiquement à l’idéologie nazie. Leur politique impliquait deux types d’eugénisme. D’un côté, ce fameux eugénisme dit « positif”, qui visait à préserver la pureté de la race aryenne et à l’améliorer; on pense aux jeunesses hitlériennes et aux “Lebensborn”. De l’autre, un eugénisme dit “négatif” où l’on supprime tout ce qui est “inadapté” aux critères définis… Vous connaissez la suite macabre, qui appartient désormais à l’Histoire. Mais même sans aller à ces extrêmes, tout projet visant à « faire progresser l’intelligence de la population » poserait des questions éminemment complexes.
Le premier risque est de faire le mauvais choix lorsqu’on définit les critères à sélectionner. En voici un exemple assez parlant, que l’on doit à Myron Tribus. Au XIXe siècle, on aurait pu vouloir favoriser la sélection d’humains aux capacités de calcul mental incroyables, capables de réaliser des opérations à la chaîne sans se tromper ni se fatiguer. Mais que serait-il arrivé à ces individus à l’apparition de l’ordinateur ? Ils seraient devenus inadaptés, alors qu’ils ont été spécifiquement sélectionnés pour leurs capacités “supérieures”… Si cet exemple peut sembler tiré par les cheveux et peu adapté, il sert surtout à illustrer le fait que l’on ne dispose jamais à un instant T de toutes les données pour faire un choix déterminant à l’échelle d’ une espèce en toute connaissance de cause : il s’agit au mieux d’un pari, sans filet de sécurité.
Un autre problème, et pas des moindres, est bien sur le fait de restreindre le droit à la vie et à la procréation de certains individus, ou de favoriser celui de certains autres sur des critères décidés arbitrairement.
Le problème réside en premier lieu non pas dans la direction choisie, mais dans le fait même d’en choisir une. En décidant de notre orientation en tant qu’espèce par la sélection, on supprime une notion absolument fondamentale de la génétique : l’aléatoire. Cette notion joue un rôle tout particulier au moment de la reproduction. C’est un jeu de hasard qui assure une certain niveau de diversité génétique entre les différents individus, par mélange des allèles au moment de la reproduction : c’est le brassage génétique. Or, en sélectionnant les individus, on annule ce brassage et c’est toute une partie des possibilités génétiques qui est perdue à l’échelle de l’espèce !
On pourrait penser que voir disparaître les gènes liés à des maladies graves, par exemple, n’aurait que des bons côtés. C’est en partie vrai, mais cela a des conséquences plus pernicieuses : il y aurait forcément d’autres allèles (une autre “version” d’un gène : par exemple, pour la couleur des yeux) perdus en route. Même si cela semble bénin, au fil des pertes successives, l’espèce humaine tendrait de plus en plus vers un seul et même modèle génétique, qui rassemble tous les critères que l’on cherche à sélectionner.
Cela pose un problème majeur : à l’échelle d’une espèce, la diversité génétique est synonyme de protection. Plus une population est variée, plus il y a de chances qu’au moins quelques uns des individus soient adaptés à leur environnement, même en cas de changement radical.
Ce qui nous ramène à la théorie du mauvais choix abordée plus haut. Plus la population converge vers un même modèle, plus elle devient vulnérable aux changements d’environnement… et donc au moindre mauvais choix, qui menacerait une part d’autant plus importante de la population. Cette convergence implique un autre problème : plus une population est génétiquement proche, plus le risque de consanguinité augmente, avec toutes les conséquences que cela implique.
En combinant les problématiques sociales et génétiques, on entrevoit même le spectre d’un autre phénomène, parfaitement normal en théorie de l’évolution mais terrifiant à l’échelle de notre société. Si aucun consensus mondial n’émerge dans les prochaines années, certaines nations pourraient faire de ce processus une vraie institution. A force de sélection, l’éloignement génétique serait inévitable entre les pays qui ont recours à cette méthode… et les autres. A terme, on pourrait arriver à un processus de spéciation, où les deux groupes finiraient par devenir deux espèces distinctes, incompatibles en termes de reproduction (et probablement à bien d’autres niveaux). Pouvez-vous concevoir une Terre avec deux espèces “humaines” bien distinctes, alors qu’on a déjà du mal en tant que civilisation en l’état actuel ?
En attendant de voir comment vont évoluer cet outil et la législation, il s’agit évidemment de suppositions et d’extrapolations. Nous n’avons pas attendu CRISPR pour nous poser toutes ces questions, bien sûr. Mais le fait que CRISPR/Cas-9 soit un outil incroyable, qui offre des tas de possibilités remet sur la table toutes les questions que cela pose à notre espèce entière. Nous en avons abordé certaines au cours de ce dossier en restant concentrés sur l’humain, mais il faudrait plusieurs livres pour balayer toutes les autres thématiques relatives à cette technologie. Il conviendra de guetter avec une attention toute particulière l’évolution de ces problématiques, au fur et à mesure que la technologie se perfectionnera et que les mentalités évolueront, de façon à éviter les nombreux scénarios catastrophe envisageables. Une idée bien résumée par Greg Licholai, professeur à l’université de Yale :
Il semble que l’édition génique finira par éliminer toute maladie humaine… ou par tous nous tuer jusqu’au dernier.
Mais au fait, CRISPR/Cas-9, comment ça marche ?
Pour bien situer le contexte et fixer les idées, commençons par quelques rappels de génétique de base. Le génome d’un être vivant représente l’ensemble de ses gènes, définis par la célèbre double-hélice d’ADN. Cet ADN peut être vu comme un “livre de cuisine”, écrit dans un alphabet qui ne comporte que quatre lettres (cinq en réalité, mais ne compliquons pas) : A, T, G, et C. On les appelles nucléotides, et ils ont la particularité d’être complémentaires entre eux : si on a un A sur un des deux brins de l’hélice d’ADN, il correspondra forcément à un T sur le deuxième brin, que l’on appelle complémentaire pour cette raison. Idem pour G et C, et vice-versa. Le deuxième brin d’ADN est donc une copie conforme, mais en miroir du premier “livre”.Ce livre sera lu par séquences de trois lettres (appelées “codons”), que l’on peut considérer comme des mots. Enfin, ces “mots” seront traduits d’après le code génétique, pour servir à la production de protéines (chaînes d’acides aminés). On peut concevoir ces dernières comme le « plat » préparé à partir de cette recette : elles jouent des rôles divers et variés partout dans le métabolisme. L’ADN est donc une longue suite d’acides aminés différents reliés entre eux, dont l’ordre définit le génome.
Derrière le terme barbare de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) se cache en fait toute une familles de séquences d’ADN bien particulières : elles comportent des séquences palindromiques, c’est à dire qu’elles peuvent se “lire” dans les deux sens. Comme le nom A-N-N-A, par exemple. A l’origine, on trouve ces CRISPR dans l’ADN d’organismes primitifs, les procaryotes (vulgairement dit, des bactéries). Chez eux, pas de cellule immunitaire spécialisée comme chez les mammifères : les virus les infectent en leur transmettant une partie de leur génome. Les CRISPR leur servent donc de “mémoire immunitaire” pour réagir face à des menaces auxquelles l’organisme a déjà été confronté auparavant.
En parallèle, il existe une famille de protéines nommées Cas, pour CRISPR-associated protein . Il s’agit d’ endonucléases, c’est à dire des enzymes capables de couper une chaîne d’acides nucléiques (comme l’ADN) en cassant le lien entre deux de ces acides..
Il faut les imaginer comme deux pièces d’une machine, dont Cas serait la tête de lecture et d’édition de l’ADN. Ce complexe va parcourir l’ADN en séparant temporairement les deux brins. En même temps, une séquence d’ARN va être produite à partir de la séquence CRISPR. La protéine Cas va comparer cette séquence d’ARN à la portion d’ADN qu’elle vient de séparer. Si cette portion est complémentaire au fragment, c’est le signe que Cas doit couper l’ADN à cet endroit. Cela revient à déchirer un passage du « livre » : la « recette » devient incomplète, voire complètement illisible.
La cellule, consciente des dégâts sur son ADN, va faire son possible pour le réparer, mais ce procédé génère presque toujours des erreurs de reconstruction qui vont empêcher le gène correspondant de fonctionner : on dit qu’il est “knock-out”. C’est comme essayer de ré-écrire le passage déchiré du livre, à partir de ses souvenirs et des lignes restantes.
Chez les procaryotes, où les CRISPR et Cas-9 ont été découverts, ce procédé est fondamental car il permet de se défendre contre les virus : il suffit de knock-out le gène en question. Mais l’humain est rusé… et des chercheurs vont très vite imaginer d’autres applications à ce tandem, et l’extraire pour le modifier.
En bio-ingénierie, le complexe CRISPR/Cas-9 a été largement modifié pour en faire un outil capable de couper l’ADN de façon très sélective. La possibilité d’inactiver n’importe quel gène pour en étudier les effets est inestimable, et cela aurait déjà été une révolution en soi. Mais la technique a encore progressé, au point qu’on est désormais tout à fait capables d’intégrer des gènes choisis au préalable dans la coupure, à condition que les extrémités sectionnées soient complémentaires : il suffit pour cela de choisir consciencieusement la séquence CRISPR à utiliser. Pour continuer avec l’analogie du livre, cela reviendrait à ouvrir la reliure pour rajouter des pages : tous ceux qui liront le livre de cuisine par la suite cuisineront donc cette nouvelle recette.
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