Des chercheurs californiens ont identifié une structure capable de déclencher la mort programmée de certaines cellules tumorales. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à de grands progrès dans la lutte contre le cancer.
Plus précisément, cette structure est un épitope, un site spécifique d’une protéine ou d’une molécule auquel les agents du système immunitaire peuvent se lier afin de déclencher une réponse immunitaire.
Le bouton d’autodestruction des cellules
Ce qui rend cet épitope important, c’est qu’il est situé sur un récepteur cellulaire, appelé CD95, ou Fas. Il est extrêmement important au niveau physiologique, car il génère un signal qui déclenche le processus d’apoptose, ou mort programmée des cellules. On peut le voir comme un bouton d’autodestruction des cellules.
Cette apoptose est déclenchée naturellement lorsque la cellule devient trop âgée afin de maintenir une population de cellules saines ; au moment où vous lisez ces lignes, des milliers de cellules de votre corps sont en train de subir une apoptose pour laisser leur place à de nouvelles cellules en bonne santé. Elle peut aussi servir de mécanisme de défense dans le cadre de réactions immunitaires, ou lorsque la cellule est exposée à des composés nocifs.
En identifiant cet épitope, les chercheurs ont donc trouvé la serrure qui permet de débloquer ce bouton d’autodestruction afin de forcer la cellule à se désintégrer. Ils espèrent désormais trouver un moyen d’y parvenir de façon ciblée sur des cellules tumorales pour guérir des cancers difficiles à traiter.
« Les efforts précédents pour cibler ce récepteur n’ont jamais abouti. Mais maintenant que nous avons identifié cet épitope, nous pourrions trouver une nouvelle voie thérapeutique pour cibler Fas dans des tumeurs », explique Jogender Tushir-Singh, l’un des auteurs de l’étude.
Une surface d’attaque majeure pour les tumeurs
C’est une perspective particulièrement excitante. Aujourd’hui, la plupart des cancers sont généralement traités avec un mélange de chirurgie, de chimiothérapie et de radiothérapie. Mais ces approches génèrent souvent des effets secondaires extrêmement lourds, car il est excessivement difficile de se débarrasser de toutes les cellules tumorales pour empêcher leur retour tout en préservant les cellules saines.
La recherche explore donc d’autres méthodes basées sur l’immunothérapie. L’idée, c’est de reprogrammer certains acteurs du système immunitaire pour leur permettre de cibler spécifiquement les cellules tumorales, de la même façon qu’ils cibleraient un micro-organisme invasif.
C’est une approche exceptionnellement prometteuse qui a déjà produit des résultats spectaculaires, notamment chez des patients atteints de leucémie. En revanche, l’immunothérapie se révèle souvent impuissante contre les tumeurs solides. C’est en partie parce que ces dernières ont tendance à être génétiquement hétérogènes. Elles comportent souvent d’autres cellules dites « spectatrices » qui ne présentent pas les mêmes marqueurs. Cela a un double effet néfaste. Il est plus difficile de les cibler efficacement avec l’immunothérapie, et en parallèle, elles bloquent l’accès aux cellules cancéreuses vulnérables au traitement.
« On les appelle souvent des tumeurs “froides”, parce que les cellules immunitaires ne parviennent pas à pénétrer ces microenvironnements pour avoir l’effet thérapeutique attendu », explique Tushir-Singh. « Vous pouvez concevoir les meilleurs anticorps qui ciblent les récepteurs immunitaires, mais ça ne sert à rien s’ils ne peuvent pas s’approcher des cellules tumorales ».
Tout l’enjeu, c’est donc de trouver un moyen de faire tomber les lignes de défense qui permettent aux tumeurs d’échapper au système immunitaire. Et c’est précisément à ce niveau que cette découverte pourrait faire des merveilles. L’épitope identifié par les chercheurs californiens est une vulnérabilité majeure dans cette barricade immunologique.
Vers des immunothérapies plus efficaces que jamais
Ils ont donc tenté d’exploiter cette vulnérabilité en produisant des anticorps conçus pour cibler les récepteurs qui déclenchent l’apoptose de plusieurs lignées de cellules tumorales. Et les résultats ont été plus qu’encourageants. Leurs anticorps ont démontré une capacité spectaculaire à se lier aux récepteurs Fas des cellules cancéreuses spectatrices cultivées en laboratoire, provoquant ainsi leur apoptose.
Désormais, tout l’enjeu va être d’exploiter ce mécanisme pour développer de nouveaux protocoles thérapeutiques destinés aux humains. Les auteurs estiment qu’une fois arrivée à maturité, cette approche pourrait permettre de faire d’une pierre deux coups. En premier lieu, elle permet de détruire directement des cellules cancéreuses en provoquant leur apoptose. De plus, puisque cette technique fonctionne sur les cellules spectatrices qui constituent un obstacle aux immunothérapies actuelles, elle pourrait aussi améliorer massivement l’efficacité de ces traitements.
Il reste encore beaucoup de travail avant d’y parvenir, mais il s’agit d’une piste exceptionnellement prometteuse pour améliorer la prise en charge de ces maladies qui tuent des millions de personnes chaque année.
Le texte de l’étude est disponible ici.
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